Choroba Pompego (ChP) jest bardzo rzadkim, autosomalnie recesywnie dziedziczonym zaburzeniem lizosomalnym charakteryzującym się niedoborem kwaśnej alfa-glukozydazy (GAA), prowadzącym do gromadzenia glikogenu, głównie w mięśniach szkieletowych, występującym z częstotliwością 1:40 000 urodzeń [1]. Od 2006 roku alglukozydaza alfa jest zarejestrowanym lekiem do enzymatycznej terapii zastępczej (ERT), który stabilizuje lub poprawia czynność mięśni i/lub płuc oraz chroni pacjentów przed ciężką niesprawnością [2,3].

Informacje dotyczące bezpieczeństwa ERT w ChP w ciąży są obecnie mocno ograniczone. Opisujemy przypadek pacjentki z ChP o późnym początku, którą leczono ERT w trakcie ciąży.

U 31-letniej pacjentki rozpoznano zmniejszone stężenie GAA w leukocytach krwi (0,14 przy zakresie referencyjnym 0,31–0,52), co potwierdzono, wykrywając mutację genu GAA. Pacjentka miała w wywiadzie miopatię o nieznanej etiologii, utrzymującą się od kilku/kilkunastu lat, która objawiała się nieznacznym zaburzeniem biegania i chodzenia w porównaniu z rówieśnikami; stopniowo pojawiło się u niej osłabienie części bliższych kończyn (głównie dolnych), z chwiejnym chodem i problemami ze wstawaniem. W wieku 30 lat pacjentka odczuwała wyraźną duszność wysiłkową i w nocy była uzależniona od wspomagania oddechu w trybie ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP).

Pacjentka otrzymywała ERT alglukozydazą alfa przez 18 miesięcy (w dawce 1100–1150 mg w zależności od masy ciała – 20 mg/kg, co dwa tygodnie), w trakcie której obserwowano poprawę subiektywną i obiektywną w zakresie czynności układu oddechowego i mięśni, przy doskonałej tolerancji leku. W rutynowo wykonywanych badaniach (po 3, 6, 10, 16 miesiącach ERT) stwierdzono istotną poprawę pod względem natężonej pojemności życiowej (FVC) o 15,5%, natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) o 21,5% i odległości w sześciominutowym teście marszu (6MWT) o 187 m (ryc. 1). Badanie spirometryczne wykonane przed rozpoczęciem ERT nie nadawało się do analizy ze względu na słabą jakość.

Po 18 miesiącach ERT u pacjentki rozpoznano nieplanowaną ciążę (w tym czasie pacjentka była szacunkowo w ósmym tygodniu ciąży), już po tym, jak otrzymała ona trzy pełne dawki alglukozydazy alfa (20 mg/kg – 1150 mg). Leczenie natychmiast wstrzymano ze względu na brak wystarczających informacji o ewentualnych niekorzystnych działaniach ERT na ludzki płód, zgodnie z krajowymi wytycznymi stosowania ERT w Polsce.

W ciągu następnych 5 tygodni pacjentka zauważyła nasilające się zmęczenie i duszność w trakcie normalnych codziennych czynności. Na jej prośbę i po podpisaniu przez nią zgody wznowiono terapię w 18. tygodniu ciąży. Alglukozydazę alfa podawano w nieznacznie mniejszych dawkach – 1050 mg na wlew (ze względu na liczbę fiolek dostępnych do leczenia, a nie mniejszą masę ciała) w trakcie 9 sesji w odstępach 2 tygodni. Ciążę skrupulatnie kontrolowano i nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości; pacjentka przybrała na wadze jedynie 8 kg. W 34. tygodniu ciąży odległość w 6MWT pogorszyła się o 59 m, natomiast FVC i FEV1 były porównywalne do wartości uzyskanych przed zajściem w ciążę (odpowiednio 40% i 43%).

W 38. tygodniu ciąży pacjentka urodziła chłopca przez cięcie cesarskie z zastosowaniem znieczulenia dokanałowego. Noworodka początkowo obserwowano na oddziale intensywnej opieki medycznej przez 2 dni, głównie ze względu na podejrzenie nieznacznie obniżonego napięcia mięśniowego. Dziecko zostało także szczegółowo przebadane: wykonano badania krwi, badanie ultrasonograficzne mózgu i jamy brzusznej, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, badanie okulistyczne; nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Badanie echokardiograficzne było prawidłowe z wyjątkiem drożnego otworu owalnego. Poród przebiegł bez powikłań ze strony matki.

Badania niemowlęcia wykonane w następnym miesiącu nie potwierdziły obniżonego napięcia mięśniowego. Aktywność alfa-glukozydazy była prawidłowa i nie wykryto żadnych nieprawidłowości w planowym badaniu pediatrycznym przeprowadzonym w ramach kontroli w 7. miesiącu życia.

Pacjentka wznowiła ERT w dawce 1150 mg (20 mg/kg) po 11 tygodniach przerwy we wlewach. W tym momencie parametry spirometryczne nieznacznie spadły w porównaniu z wartościami sprzed zajścia w ciążę (FVC o 6%, FEV1 o 8%), natomiast odległość w 6MWT się nie zmieniła. W trakcie kolejnych sześciu miesięcy FVC i FEV1 poprawiły się o odpowiednio 4% i 6%, a wyniki wszystkich badań były porównywalne z wartościami sprzed zajścia w ciążę. Normalna aktywność w ciągu dnia i zależność od CPAP w nocy nie uległy zmianie.

Obecnie dostępne są trzy oddzielnie opublikowane opisy przypadków ciężarnych z ChP leczonych ERT alglukozydazą alfa; we wszystkich trzech nie stwierdzono żadnych powikłań ciąży ani ze strony niemowląt [4,5,6]. Dodatkowo w jednym retrospektywnym badaniu dotyczącym ciąży w ChP opisano jedną pacjentkę, która otrzymywała ERT w trakcie dwóch ciąż, także bez powikłań [7]. Podsumowując, charakterystyka opisanych pacjentek, w tym pacjentki z niniejszego opisu przypadku, jest następująca: kobiety miały 33–40 lat [4,5,6], dwie pacjentki otrzymywały ERT przez cały czas trwania ciąży (trzy ciąże) [4,7], u jednej pacjentki czasowo wstrzymano ERT na 6 tygodni [6], w naszym przypadku ERT została wstrzymana na 10 tygodni, a u jednej pacjentki terapię całkowicie wstrzymano po podaniu dwóch dawek ERT [5]. Cztery pacjentki miały wspomaganie oddychania w nocy [4,5,6], a jedna z nich również w ciągu dnia przez 1–2 godz. [5]; u wszystkich pacjentek stwierdzono osłabienie mięśni [4,5,6,7]. U wszystkich pacjentek doszło do pogorszenia czynności mięśni, a u trzech także czynności układu oddechowego w trzecim trymestrze [4,6]. Wiadomo, że trzy ciąże zostały rozwiązane cięciem cesarskim [4,6]. Poporodowe leczenie ERT doprowadziło do poprawy czynności mięśni do wartości sprzed zajścia w ciążę u wszystkich pacjentek w ciągu jednego roku. Czynność układu oddechowego poprawiła się po roku stosowania ERT tylko w jednym przypadku [4]; w innym przypadku uległa poprawie, ale była gorsza niż przed zajściem w ciążę [6], a w naszym przypadku czynność poprawiła się do wartości sprzed zajścia w ciążę po sześciu miesiącach leczenia.

Co ciekawe, na podstawie dwóch retrospektywnych badań [7,8] opublikowane wskaźniki powikłań ciąży i porodu wśród kobiet z ChP są podobne do wskaźników w populacji ogólnej, z wyjątkiem zwiększonego wskaźnika martwych urodzeń u pacjentek z ChP w jednym badaniu [7]. W obu badaniach opisano kobiety, u których czynność mięśni i układu oddechowego pogorszyła się w czasie ciąży. Należy natomiast podkreślić, że współistnienie niewydolności oddechowej wymagającej wspomagania oddychania przed ciążą nie zostało opisane u żadnej z pacjentek, których dotyczyły te badania retrospektywne. Z tego powodu uważamy, że wnioski z tych badań dotyczące podobnych wskaźników powikłań w ChP w porównaniu z populacją ogólną (czyli bez stosowania ERT w czasie ciąży) mogą nie mieć zastosowania do pacjentek z zaawansowanymi objawami, takimi jak niewydolność oddechowa.

Na podstawie czterech dotychczas opublikowanych opisów przypadków stosowania ERT alglukozydazą alfa w trakcie ciąży [4,5,6,7] oraz niniejszego opisu przypadku można stwierdzić, że leczenie wydaje się bezpieczne zarówno dla matki, jak i dziecka. Mimo że pięć przypadków to niewątpliwie za mało, aby zapewnić wystarczające dane umożliwiające wyciągnięcie jednoznacznych wniosków, aktualnie dostępne dane sugerują, że utrzymanie ERT w trakcie ciąży w ChP może być korzystną opcją postępowania, aby utrzymać czynność mięśni i płuc, szczególnie u pacjentek wymagających wspomagania oddychania. Niemniej jednak potrzebne są dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa ERT w ChP w ciąży i nasz przypadek dostarcza dodatkowych informacji dotyczących leczenia tej choroby, który utrzymuje się przez całe życie.

Konflikt interesów

Justyna Kłos otrzymała honorarium od firmy Sanofi-Aventis za wykłady niezwiązane z przedmiotową pracą.
Magdalena Kwaśniak-Butowska oświadcza, że w jej przypadku nie występuje żaden konflikt interesów.
Jarosław Sławek oświadcza, że w jego przypadku nie występuje żaden konflikt interesów.

Świadoma zgoda

Wszystkie procedury były zgodne ze standardami etycznymi właściwej komisji ds. doświadczeń u ludzi (danej instytucji i krajowej) oraz z deklaracją helsińską z 1975 roku, zmodyfikowaną w 2000 roku. Uzyskano świadomą zgodę od wszystkich pacjentów włączonych do badania.
Przeprowadzone badania należą do standardowych, rutynowo wykonywanych badań w ramach praktyki klinicznej.
Niniejszy artykuł nie zawiera żadnych badań z udziałem zwierząt wykonanych przez któregokolwiek z autorów.

Dane dotyczące udziału autorów

Koncepcja i projekt: JK, MKB, JS. Analiza i interpretacja danych: JK, MKB, JS. Opracowanie wstępnej wersji artykułu: JK, JS. Krytyczna korekta artykułu pod kątem istotnych treści intelektualnych: JK, MKB, JS. Zatwierdzenie artykułu i zgoda na jego wysłanie do druku: JK, MKB, JS.

Imię i nazwisko autora gwarantującego powyższe

Jarosław Sławek.

Finansowanie

Niniejsza praca nie była finansowana z żadnego grantu instytucji finansującej w sektorze publicznym, komercyjnym ani non-profit.

Justyna Kłos*
Magdalena Kwaśniak-Butowska
Oddział Neurologii, COPERNICUS Podmiot Leczniczy Sp. z o.o., Szpital św. Wojciecha, Al. Jana Pawła II 50, 80-462 Gdańsk, Polska
*Autor, do którego należy kierować korespondencję
Adres e-mail: klos.justyna@gmail.com (J. Kłos)

Jarosław Sławek
Oddział Neurologii, COPERNICUS Podmiot Leczniczy Sp. z o.o., Szpital św. Wojciecha, Al. Jana Pawła II 50, 80-462 Gdańsk, Polska
Zakład Pielęgniarstwa Neurologicznego i Psychiatrycznego, Gdański Uniwersytet Medyczny, ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk, Polska

6 grudnia 2016 r.
Dostępny online 26 stycznia 2017 r.