UNIQIUS Rare Diseases Foundation

CIĄŻA W CHOROBIE POMPEGO

CHOROBA POMPEGO

PODSTAWOWE INFORMACJE

Choroba Pompego (ChP) jest bardzo rzadkim, autosomalnie recesywnie dziedziczonym zaburzeniem lizosomalnym charakteryzującym się niedoborem kwaśnej alfa-glukozydazy (GAA), prowadzącym do gromadzenia glikogenu, głównie w mięśniach szkieletowych, występującym z częstotliwością 1:40 000 urodzeń [1]. Od 2006 roku alglukozydaza alfa jest zarejestrowanym lekiem do enzymatycznej terapii zastępczej (ERT), który stabilizuje lub poprawia czynność mięśni i/lub płuc oraz chroni pacjentów przed ciężką niesprawnością [2,3].

Informacje dotyczące bezpieczeństwa ERT w ChP w ciąży są obecnie mocno ograniczone. Opisujemy przypadek pacjentki z ChP o późnym początku, którą leczono ERT w trakcie ciąży.

U 31-letniej pacjentki rozpoznano zmniejszone stężenie GAA w leukocytach krwi (0,14 przy zakresie referencyjnym 0,31–0,52), co potwierdzono, wykrywając mutację genu GAA. Pacjentka miała w wywiadzie miopatię o nieznanej etiologii, utrzymującą się od kilku/kilkunastu lat, która objawiała się nieznacznym zaburzeniem biegania i chodzenia w porównaniu z rówieśnikami; stopniowo pojawiło się u niej osłabienie części bliższych kończyn (głównie dolnych), z chwiejnym chodem i problemami ze wstawaniem. W wieku 30 lat pacjentka odczuwała wyraźną duszność wysiłkową i w nocy była uzależniona od wspomagania oddechu w trybie ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP).

Pacjentka otrzymywała ERT alglukozydazą alfa przez 18 miesięcy (w dawce 1100–1150 mg w zależności od masy ciała – 20 mg/kg, co dwa tygodnie), w trakcie której obserwowano poprawę subiektywną i obiektywną w zakresie czynności układu oddechowego i mięśni, przy doskonałej tolerancji leku. W rutynowo wykonywanych badaniach (po 3, 6, 10, 16 miesiącach ERT) stwierdzono istotną poprawę pod względem natężonej pojemności życiowej (FVC) o 15,5%, natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) o 21,5% i odległości w sześciominutowym teście marszu (6MWT) o 187 m (ryc. 1). Badanie spirometryczne wykonane przed rozpoczęciem ERT nie nadawało się do analizy ze względu na słabą jakość.

Po 18 miesiącach ERT u pacjentki rozpoznano nieplanowaną ciążę (w tym czasie pacjentka była szacunkowo w ósmym tygodniu ciąży), już po tym, jak otrzymała ona trzy pełne dawki alglukozydazy alfa (20 mg/kg – 1150 mg). Leczenie natychmiast wstrzymano ze względu na brak wystarczających informacji o ewentualnych niekorzystnych działaniach ERT na ludzki płód, zgodnie z krajowymi wytycznymi stosowania ERT w Polsce.

W ciągu następnych 5 tygodni pacjentka zauważyła nasilające się zmęczenie i duszność w trakcie normalnych codziennych czynności. Na jej prośbę i po podpisaniu przez nią zgody wznowiono terapię w 18. tygodniu ciąży. Alglukozydazę alfa podawano w nieznacznie mniejszych dawkach – 1050 mg na wlew (ze względu na liczbę fiolek dostępnych do leczenia, a nie mniejszą masę ciała) w trakcie 9 sesji w odstępach 2 tygodni. Ciążę skrupulatnie kontrolowano i nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości; pacjentka przybrała na wadze jedynie 8 kg. W 34. tygodniu ciąży odległość w 6MWT pogorszyła się o 59 m, natomiast FVC i FEV1 były porównywalne do wartości uzyskanych przed zajściem w ciążę (odpowiednio 40% i 43%).

W 38. tygodniu ciąży pacjentka urodziła chłopca przez cięcie cesarskie z zastosowaniem znieczulenia dokanałowego. Noworodka początkowo obserwowano na oddziale intensywnej opieki medycznej przez 2 dni, głównie ze względu na podejrzenie nieznacznie obniżonego napięcia mięśniowego. Dziecko zostało także szczegółowo przebadane: wykonano badania krwi, badanie ultrasonograficzne mózgu i jamy brzusznej, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, badanie okulistyczne; nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Badanie echokardiograficzne było prawidłowe z wyjątkiem drożnego otworu owalnego. Poród przebiegł bez powikłań ze strony matki.

Badania niemowlęcia wykonane w następnym miesiącu nie potwierdziły obniżonego napięcia mięśniowego. Aktywność alfa-glukozydazy była prawidłowa i nie wykryto żadnych nieprawidłowości w planowym badaniu pediatrycznym przeprowadzonym w ramach kontroli w 7. miesiącu życia.

Pacjentka wznowiła ERT w dawce 1150 mg (20 mg/kg) po 11 tygodniach przerwy we wlewach. W tym momencie parametry spirometryczne nieznacznie spadły w porównaniu z wartościami sprzed zajścia w ciążę (FVC o 6%, FEV1 o 8%), natomiast odległość w 6MWT się nie zmieniła. W trakcie kolejnych sześciu miesięcy FVC i FEV1 poprawiły się o odpowiednio 4% i 6%, a wyniki wszystkich badań były porównywalne z wartościami sprzed zajścia w ciążę. Normalna aktywność w ciągu dnia i zależność od CPAP w nocy nie uległy zmianie.

Obecnie dostępne są trzy oddzielnie opublikowane opisy przypadków ciężarnych z ChP leczonych ERT alglukozydazą alfa; we wszystkich trzech nie stwierdzono żadnych powikłań ciąży ani ze strony niemowląt [4,5,6]. Dodatkowo w jednym retrospektywnym badaniu dotyczącym ciąży w ChP opisano jedną pacjentkę, która otrzymywała ERT w trakcie dwóch ciąż, także bez powikłań [7]. Podsumowując, charakterystyka opisanych pacjentek, w tym pacjentki z niniejszego opisu przypadku, jest następująca: kobiety miały 33–40 lat [4,5,6], dwie pacjentki otrzymywały ERT przez cały czas trwania ciąży (trzy ciąże) [4,7], u jednej pacjentki czasowo wstrzymano ERT na 6 tygodni [6], w naszym przypadku ERT została wstrzymana na 10 tygodni, a u jednej pacjentki terapię całkowicie wstrzymano po podaniu dwóch dawek ERT [5]. Cztery pacjentki miały wspomaganie oddychania w nocy [4,5,6], a jedna z nich również w ciągu dnia przez 1–2 godz. [5]; u wszystkich pacjentek stwierdzono osłabienie mięśni [4,5,6,7]. U wszystkich pacjentek doszło do pogorszenia czynności mięśni, a u trzech także czynności układu oddechowego w trzecim trymestrze [4,6]. Wiadomo, że trzy ciąże zostały rozwiązane cięciem cesarskim [4,6]. Poporodowe leczenie ERT doprowadziło do poprawy czynności mięśni do wartości sprzed zajścia w ciążę u wszystkich pacjentek w ciągu jednego roku. Czynność układu oddechowego poprawiła się po roku stosowania ERT tylko w jednym przypadku [4]; w innym przypadku uległa poprawie, ale była gorsza niż przed zajściem w ciążę [6], a w naszym przypadku czynność poprawiła się do wartości sprzed zajścia w ciążę po sześciu miesiącach leczenia.

Co ciekawe, na podstawie dwóch retrospektywnych badań [7,8] opublikowane wskaźniki powikłań ciąży i porodu wśród kobiet z ChP są podobne do wskaźników w populacji ogólnej, z wyjątkiem zwiększonego wskaźnika martwych urodzeń u pacjentek z ChP w jednym badaniu [7]. W obu badaniach opisano kobiety, u których czynność mięśni i układu oddechowego pogorszyła się w czasie ciąży. Należy natomiast podkreślić, że współistnienie niewydolności oddechowej wymagającej wspomagania oddychania przed ciążą nie zostało opisane u żadnej z pacjentek, których dotyczyły te badania retrospektywne. Z tego powodu uważamy, że wnioski z tych badań dotyczące podobnych wskaźników powikłań w ChP w porównaniu z populacją ogólną (czyli bez stosowania ERT w czasie ciąży) mogą nie mieć zastosowania do pacjentek z zaawansowanymi objawami, takimi jak niewydolność oddechowa.

Na podstawie czterech dotychczas opublikowanych opisów przypadków stosowania ERT alglukozydazą alfa w trakcie ciąży [4,5,6,7] oraz niniejszego opisu przypadku można stwierdzić, że leczenie wydaje się bezpieczne zarówno dla matki, jak i dziecka. Mimo że pięć przypadków to niewątpliwie za mało, aby zapewnić wystarczające dane umożliwiające wyciągnięcie jednoznacznych wniosków, aktualnie dostępne dane sugerują, że utrzymanie ERT w trakcie ciąży w ChP może być korzystną opcją postępowania, aby utrzymać czynność mięśni i płuc, szczególnie u pacjentek wymagających wspomagania oddychania. Niemniej jednak potrzebne są dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa ERT w ChP w ciąży i nasz przypadek dostarcza dodatkowych informacji dotyczących leczenia tej choroby, który utrzymuje się przez całe życie.

Konflikt interesów

Justyna Kłos otrzymała honorarium od firmy Sanofi-Aventis za wykłady niezwiązane z przedmiotową pracą.
Magdalena Kwaśniak-Butowska oświadcza, że w jej przypadku nie występuje żaden konflikt interesów.
Jarosław Sławek oświadcza, że w jego przypadku nie występuje żaden konflikt interesów.

Świadoma zgoda

Wszystkie procedury były zgodne ze standardami etycznymi właściwej komisji ds. doświadczeń u ludzi (danej instytucji i krajowej) oraz z deklaracją helsińską z 1975 roku, zmodyfikowaną w 2000 roku. Uzyskano świadomą zgodę od wszystkich pacjentów włączonych do badania.
Przeprowadzone badania należą do standardowych, rutynowo wykonywanych badań w ramach praktyki klinicznej.
Niniejszy artykuł nie zawiera żadnych badań z udziałem zwierząt wykonanych przez któregokolwiek z autorów.

Dane dotyczące udziału autorów

Koncepcja i projekt: JK, MKB, JS. Analiza i interpretacja danych: JK, MKB, JS. Opracowanie wstępnej wersji artykułu: JK, JS. Krytyczna korekta artykułu pod kątem istotnych treści intelektualnych: JK, MKB, JS. Zatwierdzenie artykułu i zgoda na jego wysłanie do druku: JK, MKB, JS.

Imię i nazwisko autora gwarantującego powyższe

Jarosław Sławek.

Finansowanie

Niniejsza praca nie była finansowana z żadnego grantu instytucji finansującej w sektorze publicznym, komercyjnym ani non-profit.


Justyna Kłos*
Magdalena Kwaśniak-Butowska
Oddział Neurologii, COPERNICUS Podmiot Leczniczy Sp. z o.o., Szpital św. Wojciecha, Al. Jana Pawła II 50, 80-462 Gdańsk, Polska
*Autor, do którego należy kierować korespondencję
Adres e-mail: klos.justyna@gmail.com (J. Kłos)

Jarosław Sławek
Oddział Neurologii, COPERNICUS Podmiot Leczniczy Sp. z o.o., Szpital św. Wojciecha, Al. Jana Pawła II 50, 80-462 Gdańsk, Polska
Zakład Pielęgniarstwa Neurologicznego i Psychiatrycznego, Gdański Uniwersytet Medyczny, ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk, Polska

6 grudnia 2016 r.
Dostępny online 26 stycznia 2017 r.

[1] N.A.M.E. van der Beek, M.L.C. Hagemans, A.T. van der Ploeg, A.J.J. Reuser, P.A. van Doorn, Pompe disease (glycogen storage disease type II): clinical features and en zyme replacement therapy, Acta Neurol. Belg. 106 (2006) 82-86.
[2] A.1. van der Ploeg, P.R. Clemens, D. Corzo, D.M. Escolar, J. Florence, G.J. Groeneveld, et al., A randomized study of alglucosidase alfa in late-onset Pompe's disease, N. Engl. J. Med. 362 (2010) 1396-1406, http://dx.doí.org/10.1056/NEJMoa0909859.
[3] A.T. van der Ploeg, R. Barohn, L. Carlson, J. Charrow, P.R. Clemens, R.J. Hopkin, et al., Open-label extension study following the Late-Onset Treatment Study (LOTS) of alglucosidase alfa, Mol. Genet. Metab. 107 (2012) 456-461, http://dx.doi.org/10. 1016/j.ymgme.2012.09.015.
[4] J.M. de Vries, J.-D.C. Brugma, L. Ozkan, E.A.P. Steegers, A.J.J. Reuser, P.A. van Doorn, et al., First experience with enzyme replacement therapy during pregnancy and lac tation in Pompe disease, Mol. Genet. Metab. 104 (2011) 552-555.
[5] C. Lindberg, E. Hammarén, A. van der Ploeg, Pregnancy outcome in a Pompe disease patient treated with enzyme replacement therapy, Clin. Ther. 32 (2010) S52, http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(10)00079-2.
[6] F. Zagnoli, A. Leblanc, C. Blanchard, Pregnancy during enzyme replacement therapy for late-onset acid maltase deficiency, Neuromuscul. Disord. 23 (2013) 180-181, http://dx.doi.org/10.1016/j.nmd.2012.11.006.
[7] V.G. Kasturi, P.C. Hider, S.L Austin, A. Herbert, P.S. Kishnani, O. Goker-Alpan, Outcome of pregnancy in Pompe disease with and without enzyme replacement therapy, Mol. Genet. Metab. 111 (2014) S60, http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2013.12.131.
[8] N. Karabul, J. Berndt, C. Kornblum, R.A. Kley, S. Wenninger, N. Tiling, et al., Pregnancy and delivery in women with Pompe disease, Mol. Genet. Metab. 112 (2014) 148-153, http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2014.03.010.

PRZYPISY

WSPOMÓŻ NASZĄ FUNDACJĘ

WSPIERAJĄC NASZĄ FUNDACJĘ MASZ PEWNOŚĆ, ŻE CAŁA WPŁACONA KWOTA JEST PRZEKAZANA NA CELE STATUTOWE: 
➧ SZEŻENIE WIEDZY O CHOROBACH RZADKICH
➧ DOCIERANIE DO NIEZDIAGNOZOWANYCH CHORYCH
➧ POMOC PACJENTOM 
CHCĘ POMÓC!
Zrzutka na fundacjęZostań patronem fundacji

Tytuł

CIĄŻA W CHOROBIE POMPEGO

Słownik

ChP – choroba Pompego
GAA – kwaśna alfa-glukozydaza
ERT – enzymatyczna terapia zastępcza
CPAP – ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych
FVC – natężona pojemność życiowa
FEV1 – natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy
6MWT – sześciominutowy test marszu.

Uwaga

Dokładamy wszelkich starań, aby nasze artykuły na stronie jak najlepiej oddawały dostępne informacje, ale nie można ich traktować jako konsultacji farmaceutycznej lub lekarskiej.
Przed podjęciem jakichkolwiek czynności i w przypadku pytań należy skonsultować się z lekarzem.
Najnowsze artykuły: